但……如果能够拿到医院的订单，那说不定公司就会从现在的“开工率严重不足”变为“人人过劳死”。而对于这些供职与测序公司的“职业实验员们”来说，那才叫真正的幸福。
没有足够的工作量，公司就连工资都没办法稳定开出。对于一家新成立不久的测序公司来说，这才是生死攸关的大事。
挂掉电话，孙立恩听到了办公室外的走廊里，传来了一阵小姑娘脆生生的声音。
“小兔子乖乖，把门儿打开……”
第751章 实验性
夕阳西下，孙立恩在办公室里硬是等到了四点五十分。
测序公司的电话终于打了过来，而孙立恩也确实获得了自己所期待的结果——唐敏的18q11.2染色体出现了异常，其中有1.9个PB的氨基酸序列和基因库中的对比样本不一致。
“这个结果肯定是有异常的，但是我们也不确定这个异常有什么意义。”在给孙立恩打电话的时候，钱女士心里其实非常不安。医院委托进行序列，那都是需要给出明确诊断意见的。但是……不管查询了多少个数据库，这一区域的染色体异常致病的报告却仍然完全没有踪影。
“是因为这个区域的变异报告少，还是因为不确定变异后果？”基因数据库的比对，一百个袁平安绑在一起也不如测序公司专业。虽然对方明确说了“不知道有什么意义”，但孙立恩更在意的则是相关报告的数量。
严格来说，随着现代医疗的进步，新型的遗传病应该会越来越少见才对。绝大部分的基因突变婴儿甚至无法正常发育娩出，而娩出的基因突变儿童又有很大一部分会在很早的阶段夭折。因此，能够顺利长大且表现出遗传病症状的……其实是很少一部分。
这些患儿大部分以某种酶或者蛋白缺乏为主。偶尔也有包括心脑血管问题在内的患儿。而随着现代医学的进步，以及各种测序手段的完善，越来越多的遗传病都在21世纪得到了确认和锁定——现在想要发现一种新的遗传病，从概率上来说就是一个很渺茫的事情。
但再渺茫的概率，乘以全球七十亿的人数，也会变成一个令人无法忽视的巨大数字。而孙立恩想要通过取巧路线确定的，也就是这个——如果有其他类似的染色体变异报告，也许能够从那些报告里找到一点和唐敏的共同点。
“目前……没有发现。”然而，钱女士的回答彻底打碎了孙立恩再抄一次近道的企图。“我们也看不到其他机构或者个人请求对比这个区域的纪录——我私下里问过几个和我们关系比较密切的公司，他们的工作中反正是没有见过这个区域变异导致疾病的先例。”
没有见过先例，当然不能作为否决孙立恩诊断的依据。但这也确实为AQP4蛋白表达不足的诊断蒙上了一层阴影。从相关研究来看，AQP4蛋白的控制基因定位确实就在这里没有问题，但……应用在人类疾病诊断上，还需要一些更加充分的证据。
孙立恩当机立断，给袁平安打了电话。被自家组长一个电话从上百个Chrome页面里拽出来的袁平安本来还有点不满，不过在听到了孙立恩的要求后，他很快就明白了这个要求的重要性，并且把那一点点不满抛在了脑后。
“你马上和同协病理科联系一下，问问看他们收到的石蜡样本能保存多久——保存环境怎么样。”成功的对样本进行了一次再利用后，孙立恩顿时对自己的想法充满了信心。“如果保存条件理想，那就请同协对样本做一次AQP4蛋白的mRNA测定。”
对样本进行活检，尤其是这种疑难疾病的活检，优先选择的手段自然是对样本进行石蜡处理。而做完检测之后，石蜡样本一般也不会直接就被扔到垃圾桶里去——不同的病理科对石蜡样本的保存有不同规定。但有一点是可以肯定的——两次活检都没检验出来问题所在的样本，对同协而言，科研价值肯定要比其他样本更大。这也就意味着，唐敏之前的脑活检样本可能会在最好的条件下获得保存。
但……这种事情孙立恩也不太懂。事实上，就连袁平安也没有经历过这种事情。两个人谁都不知道同协的病理科究竟会不会把这份样本保留下来。
袁平安直接掏出电话开始给朱教授拨了过去，而孙立恩则转头去找了张智甫教授。除了同协以外，云鹤市传染病医院也对唐敏做过活检。虽然那次活检已经过去了大半年……但这至少也是一个努力的方向。
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“云鹤的样本指望不上了。”十分钟后，孙立恩就带着令人失望的结果回到了自己的办公室里。他对着袁平安发起了牢骚，“老张说传染病医院的病理科从来不存样本。有价值的传染样本要么直接送CDC，要么送研究机构——总之他们自己不存。”
袁平安摊了摊手，“传染病医院嘛……他们的保存规定当然和普通医院不太一样。”说着，他朝着孙立恩扬了扬自己手里的电话，“我已经给朱老师打了电话了，他说现在就去病理科问问看。”
同协那边至少还有点希望。这让孙立恩心里稍微安稳了一点。当然，要是同协那边也没有保留样本，情况也还没有到不可挽回的地步。实在不行，再做一次活检也不是完全不能接受。但比起那样，孙立恩还是想找一个更加稳妥的方法。
“假设，假设啊。”孙立恩拽着准备回去看Chrome页面的袁平安开始整理起了自己的思路，“假设同协的样本也没有了，那我们能不能通过其他什么方法来证实AQP4蛋白表达不足的诊断？”
“你有什么想法么？”袁平安现在倒也没什么其他的事情，而且看着孙立恩一脸便秘的样子，他也实在是有些不忍心把孙立恩扔在这里一个人头疼。“现有的无创检测手段，应该还没有一项能够满足诊断要求的。”
“诊断手段不能用的时候，我们一般都会考虑用一些诊断性治疗方案。”孙立恩继续理着思路，同时，他的手摸向了自己的办公桌——上面有几张他刚刚打印出来的文献。“AQP4蛋白的磷酸化可以影响AQP4的水通透性，这个文献你看了吧？”
“看了。”袁平安点了点头，这也是他目前正在考虑的治疗方案之一。
不考虑证实诊断，而只考虑治疗方案的话，现在他们能拿出来的手段并不多。而通过蛋白磷酸化提升AQP4蛋白的水通透性，这是一个目前看来比较有价值的努力方向。
第752章 理论联系实际
除非通过基因治疗手段，否则医生们没有任何办法直接干预AQP4蛋白的表达数量。也就是说，直接治疗AQP4蛋白表达不足的方案并不存在。但……这并不能影响医生们对此展开一些大胆的，实验性的脑洞。
就和早期进行冠状动脉搭桥术一样，医生们在处理人体某些组织不够用的情况时，有一个算一个都是“借贷狂魔”。拆东墙补西墙这种手段，他们已经干了上百年了——从最早的黑奴牙齿移植给美利坚总统开始，这种手段就被医生们广泛应用了起来。
但当拆东墙补西墙的手段无法生效时，医生们则会考虑用某些手段刺激人体，使得已经倒掉的西墙能够重新……重新“支棱”起来，以最低限度发挥作为墙的功效。
毕竟人体是一个带有生命力的系统，并不像是工业生产的设备那样——一旦出现故障，除了更换之外别无选择。如果能够让原有的器官维持运行，那就很有可能依靠细胞层面的修复完成对故障的排除。
其他的酶或者蛋白缺乏症，医生们往往难以给与干预。就比如之前那个确诊了鸟氨酸甲酰基转移酶缺陷症（OTCD）的陈恬艺。之所以要通过肝移植的方法治疗，而不是简单补充鸟氨酸甲酰基转移酶，就是因为没有可靠的手段投送药物——鸟氨酸甲酰基转移酶本质上是一种蛋白质。由于消化道的蛋白质消化作用，无法通过口服给药。而通过静脉给与鸟氨酸甲酰基转移酶也是没有价值的——这些转移酶的主要工作位置在肝细胞线粒体内，血液里漂浮着再多的转移酶，也无法进入肝细胞线粒体内发挥作用。
所以在治疗OTCD时，医生们主要通过各种手段，从人体内清除和减少无法被鸟氨酸甲酰基转移酶转化的氨。
在对待AQP4蛋白表达不足时，医生们能够采取的手段也和干预OTCD类似。直接向人体内补充AQP4蛋白是不会有任何效果的——这些蛋白可能会被身体当做是多余的蛋白质而消化并且储存在身体里。而AQP4蛋白要发挥作用，就必须在细胞膜上出现才行。
但对于AQP4的研究，让孙立恩有了一个全新的想法。如果现在的AQP4蛋白数量不足，难以完成既定任务……那就刺激它们，让他们发挥出比以前更大的作用。
作为一种特异性很高的蛋白，AQP4本身是非常高效的水通道。但数量上的缺乏，导致唐敏出现了严重的间质细胞水肿。数量是无法干预的，至少目前的医学手段还做不到。那么，蛋白磷酸化就成了孙立恩现在所能采取的，最有可能有效的手段。
蛋白质磷酸化是调节和控制蛋白质活力和功能的最基本、最普遍，也是最重要的机制。而根据目前的研究结果，要让AQP4磷酸化并且大幅提高水通透性，PKA（蛋白激酶A）和PKC（蛋白激酶C）都是可能有效的物质。
虽然尚不能确定具体的作用原理和流程，但在某些情况下，PKA可以催化水通道蛋白上的丝氨酸磷酸化。而PCK则是AQP4表达的调节者。作为PKC的激活剂，佛波醇二磷酸钠能够作用于AQP4，通过催化AQP4蛋白磷酸化而调节AQP4活性。
孙立恩一开始瞄准的，就是这个名字念起来怪怪的“佛波醇二磷酸钠”。但……在等待同协回话的这几分钟里，他痛苦的发现……这个路子恐怕走不通。
虽然从来没有听说过这种药，但是从孙立恩查到的资料来看，佛波醇也就是佛波酯，是一种T淋巴细胞激活剂，而且具有高度致癌性。它的主要用途是作用在HL-60细胞上，并且诱导这种细胞分泌TNF-α（肿瘤坏死因子α）。
HL-60细胞是一种用于基础医学研究的重要细胞系，就和大名鼎鼎的海拉细胞一样，它分离自于一名患有癌症的人类。这名患者罹患急性早幼粒细胞性白血病，而这种被分离出来的细胞可以自发粉花，并且在某些特定物质的诱导下发生分化。而佛波醇就是这样的一种物质。
换句话说，佛波醇二磷酸钠是一种在实验中才会在人体外对某特定细胞使用的，具有高度致癌性的，用于诱导HL-60细胞分泌TNF-α的化学药剂。它是医学研究领域的一个具有一定危险性的工具。这也就意味着，孙立恩不太可能通过佛波醇二磷酸钠来调节唐敏的AQP4活性——除非他打算冒着被判谋杀罪和非法行医罪，并且导致唐敏患上癌症的风险。
不过，论文并没有就此止步。大概是因为看到了AQP4蛋白和脑积水的关联紧密，对刺激AQP4的研究并不算少。孙立恩在否决了佛波醇二磷酸钠的同时，又找到了一条看上去明显安全的多的道路。
脑内细胞的AQP4效能可能会被精氨酸加压素（AVP）激活。AVP能够激活V1和V2两类受体，而V1可以激活PLC（磷脂酶C），V2受体则能够激活AC（腺苷酸环化酶）的活性。随后，磷酸酶C和腺苷酸环化酶则能够分别激活蛋白激酶A和蛋白激酶C，从而实现对AQP4蛋白磷酸化的目的。
精氨酸加压素这玩意孙立恩可要熟悉的多。
精氨酸加压素又名血管加压素，是一种抗利尿激素。临床上，医生们经常使用这种注射液治疗中枢型尿崩症以及颅外伤或者手术所导致的暂时性尿崩症。它也可以用于鉴别诊断尿崩症，治疗六岁或者以上年龄患者的夜间遗尿症等等。
而最妙的是，作为一种激素，它可以轻易的穿过脑血屏障，并且安全性要比高度致癌性的佛波醇二磷酸钠强出几十个数量级。除了个别病例报道过皮肤过敏和全身性过敏反应以外，这种药物几乎没有什么太严重的副作用和不良反应。
唯一值得孙立恩再考虑一下的主要有两点。
作为一种抗利尿用药，精氨酸加压素本质上会增加颅内水分，并且可能因为摄入液体过量而导致水中毒。因此，对具有颅内压升高危险的患者应当慎用。其次，假设精氨酸加压素成功进入了唐敏的身体，并且穿过脑血屏障进入了她的脑组织中。要成功达到磷酸化AQP4蛋白，它也需要经过V1V2受体和PCL以及AC的转化过程。这个转化过程会对身体造成什么样的影响尚不可知，而需要多少精氨酸加压素才能达到理想的磷酸化程度也不得而知。
但至少这是个方向。
孙立恩刚刚理顺了思路，准备和袁平安分享一下自己的“独特而大胆的想法”时，袁平安忽然从座位上跳了起来。
他朝着孙立恩挥舞着自己手里的手机，孙立恩只能大概认出手机屏幕上显示的是个微信的聊天界面。但上面具体写了些什么，他可是连一个字都认不出来。
“同协那边还保存着样本，他们正在开始进行mRNA测定！”激动了好一会之后，袁平安才意识到孙立恩根本不知道自己在兴奋个什么劲。于是他连忙把手机塞到了孙立恩手里并且说道，“石蜡样本是在零下八十度的冷柜里保存的，我们不用再做一次活检了！”
第753章 超范围用药
周秀芳综合诊断中心的诊断组，第一次召开了所有医生一起参加的科内大会诊。会诊的目的非常简单，所有医生讨论的东西只有一个——AQP4蛋白表达不足的诊断。
对于第一诊断组的医生们来说，AQP4蛋白表达不足已经不再是一个疑问。尤其是在得到了同协病理科数据的佐证后。唐敏的脑白质活检样本的确出现了明显的AQP4蛋白mRNA表达不足。她的蛋白表达数量大概是正常人的五分之一。
已经有了强有力的证据证明，那么接下来应该考虑的问题就是治疗和干预，而不是继续纠结孙立恩的诊断究竟对不对。事实上，和孙立恩长时间共事过的医生们，大多不会考虑去挑战孙立恩的诊断。无数次的事实证明，只要是孙立恩确定了的诊断，那基本上不会有第二种可能性。历史证明，孙立恩的诊断正确率高达100%。
而第二诊断组，尤其是张智甫教授，则更希望讨论出一个大家都能够接受的结果。倒不是说他们觉得孙立恩的诊断不可靠。张教授的直接目的，其实还是希望自己带领的诊断组医生们能够在这场讨论中，从孙立恩身上压榨出一点和诊断工作有关的宝贵知识。
学习知识，尤其是压榨知识，最主要的手段和过程就是提问。而在第一组的其他医生们看来，二组的同事们的问题似乎显得有些……不够友善。有些时候的问题甚至可以称得上是咄咄逼人了。
“我还是不明白。”二十九岁的副高医生马永芳对孙立恩摇着头，“你是怎么得出这个结论的。”
“就像我刚刚说过的那样。”孙立恩无奈的摇着头，这次的诊断他还真没怎么依靠状态栏。全面进行检查，这是孙立恩一开始就定下的基调。他充分考虑到了四院的综合能力和云鹤医院以及同协的差距，所以决定从一开始就竭尽全力。而为了安抚家属的情绪，他选择使用了甘露醇对唐敏的症状进行处理。但却没想到歪打正着，甘露醇直接加重了低信号区域的大小。
再加上帕斯卡尔博士对于MRI低信号影是“水肿”而非“占位病变”的解读，以及袁平安对文献的大量阅读，这才逐渐把嫌疑人的范围从“肿瘤、遗传病、自身免疫系统疾病”一步步缩小到了AQP4蛋白上。
这整个诊断流程在孙立恩等当事人看来完全没有任何值得奇怪的。关系明确，事实清楚，逻辑通顺——这还能有什么地方不明白？
但在马永芳等人看来……这个诊断简直就是世界上一切不可思议的合集。他们最不能理解的，就是从“视神经脊髓炎谱系疾病”到“AQP4蛋白表达不足”的这个跳跃。
“AQP4蛋白抗体阴性的NMO也是有的，而且诊断起来需要和多发性硬化进行鉴别诊断……”
“够了。”张智甫教授敲了敲桌子，然后开始批评起了自己带着的医生们，“你们看看，自己问的都是些什么蠢问题！”
比起二组的其他医生，张教授自己倒是对孙立恩的跳跃性诊断思路挺有感触，“为什么不往NMO去鉴别？因为它就不是NMO！”
“NMO要求的诊断标准是什么？”张智甫教授敲着桌子，用给不学无术的学生们上课的口吻教训道，“患者只有一个类似视神经炎的改变。她没有抗体阳性，没有脊髓炎，没有反复发作，没有横贯三节脊椎的脊髓影——那她就不是NMO！”
“NMO的鉴别诊断只有80%左右的特异性，就算没有这些症状，也不能完全否认NMO的可能性。”不明白就是不明白，因为担心老师生气而不去追问，这才不是学习的正确态度。马国芳据理力争道，“孙医生为什么就敢于排除这20%的可能性，转而去思考这种疾病会不会是完全没有被人发现过的新性疾病？”
“这个问题……我来回答吧。”孙立恩打断了正准备继续发作的张智甫教授。继续让老张发飙下去，他倒是能省不少事儿。但会议室里的气氛实在是让人有些感觉不舒服——再这么下去，说不定还真要被二组的医生们记恨些日子。
“我敢于做出这种假设的理由其实很简单。因为我相信并且确定，同协是国内最优秀的三甲医院之一。”孙立恩认真解释道，“他们有非常优秀的医生，而且我也和同协的医生合作过很多次……”说到这里，他看了一眼坐在一旁的袁平安然后继续道，“NMO目前标准下的诊断特异性在80%左右，他们一定也是考虑过的。所以，在有80%左右概率排除NMO后，我才会和组里的医生们讨论其他可能性。”
这个解释的方法其实多少有点耍无赖的意思。但在孙立恩看来，这可能是唯一一个能够说服马永芳等人的理由了。
毕竟直接说实话，他们反而觉得难以置信不是？
孙立恩对于马永芳等人的质疑其实还真没有觉着不合适。原因也挺简单……这是个心态问题。
二组的医生虽然和一组的医生一样，都不是专门搞诊断出身的。但他们比起二组还有一点不足……他们处理过的疑难杂症还是太少了一点。
正常医生当然不会一天到晚都和症状诡谲的疾病打交道。但综合诊断中心可不一样。作为专注于疑难杂症疾病诊断的部门，他们应该做好“我看到的疾病，应该不会就和表面状态一样这么简单”的心理准备。
心理准备是个很奇妙的东西，至少在孙立恩看起来，二组的医生们就是因为没有这种准别，所以才会一门心思的死守着单独的一项诊断标准，而不是在这个基础上，保持开放眼光，对所有的可能性都进行探索。
过了好一阵子，这场讨论会才算是完成了第一个议题。随后，更重要的内容来了。
能不能用精氨酸加压素对唐敏进行实验性治疗？
“首先，这个肯定算是超范围用药。”对于精氨酸加压素的应用，两个治疗组的医生基本都没有什么异议。毕竟和佛波醇相比，精氨酸加压素好歹还算是药物。稍微讨论了一下后，张教授提出了自己的看法，“不过，既然是给儿童用药，而且还是要治疗一种全新的，尚未被发现过的遗传病……我觉得是不是应该考虑过一下伦理审核委员会？”
第754章 孙立恩综合征
超范围用药，是指医生为了治疗或者控制某些疾病，但限于患者经济能力、药物供应和其他因素，无法使用那些可以覆盖疾病的药物，反而去使用其他说明书上未注明此范围的药物的行为。
举一个比较简单的例子，有些“自媒体”曾经用一个标准的标题党新闻标题用于吸引读者，“七岁小女孩竟然半夜在药店独自购买壮阳药……”而事实上，这就是一例比较典型的超范围用药实例。新闻中的小女孩患有肺动脉高压症，而这种疾病却只能通过手术根治。药物只能勉强维持情况，尽量减缓疾病的恶化速度。
用于治疗肺动脉高压的手术目前主要有两种——房间隔球囊造口术以及移植术。移植术最理想的是心肺联合移植，但供体稀少而且价格极其高昂。而相对常见一点的房间隔球囊造口术，基本治疗下来的费用也得十万起步。如果患者情况复杂严重，那治疗的费用二三十万恐怕都打不住。
虽然知乎上到处都是现代年轻人月入两万的焦虑实例，但全国月收入不足3000的居民占总人口比却高达70%。十万左右的治疗费，对很大一部分家庭而言都是难以负担的巨额开支。
而相比较于手术治疗的费用，西地那非的价格就要低廉太多——在失去了专利保护期后，国产的西地那非价格只需要12元左右就能买到一粒。而各项研究都显示，这种用于治疗男性性功能障碍的药物，对肺动脉高压有很不错的缓解作用。
但西地那非的说明书上，适应症有且只有“男性新功能障碍”这一项而已，因此小女孩购买西地那非用于治疗自己肺动脉高压的行为，事实上就是一次明显的“超范围用药”。